«Il test genetico per le forme mendeliane di ictus del giovane»

La conferenza stampa Magi Euregio a Bolzano.
 
L’ictus (o colpo, in inglese stroke) si verifica quando si ha la chiusura (ictus ischemico) o la rottura (ictus emorragico) di un vaso cerebrale, che interrompe l’apporto di sangue ossigenato in un’area del cervello facendo perdere le funzioni ad essa deputate (linguaggio, udito, vista, movimento dell’arto superiore o inferiore).
L’OMS (Organizzazione Mondiale Sanità) definisce l’ictus come «un’improvvisa comparsa di segni e/o sintomi riferibili a deficit delle funzioni cerebrali, localizzati o globali di durata superiore alle 24 ore o ad esito infausto non attribuibile ad altra causa apparente se non vasculopatia cerebrale».
Spesso si associa l'ictus a una malattia dell'età adulta. Tuttavia, secondo recenti statistiche, sono sempre di più i giovani colpiti. I dati mostrano che mentre la tendenza fra i pazienti di mezza età va migliorando, con una diminuzione del 25 % fra gli uomini con più di 45 anni e del 29 % fra le donne della stessa età, l'incidenza dell'ictus sulla popolazione con meno di 35 anni è drammaticamente aumentata, con una percentuale di circa il 50% di casi in più fra i 15 e i 44 anni.   
In proposito riportiamo di seguito la testimonianza della signora Antonietta Mollica (foto seguente) che oggi, più forte di prima, rappresenta un inno alla vita per i malati di ictus celebrale.
 
 

Tra le principali cause dell'ictus influiscono in modo significativo i fattori ambientali, come stress, fumo, sedentarietà, obesità, alcool e droga. Ma un ruolo di primaria importanza va ricercato nella genetica.
Oggi grazie alle ricerche medico/scientifiche sono state riconosciute le forme giovanili di ictus conseguenti a patologie rare di origine genetica, che colpiscono sia in età pediatrica che gli adolescenti o i giovani adulti (fra i 25 ed i 35 anni).
Le cause cosiddette «rare» costituiscono meno del 5% dei casi di stroke ed entrano in gioco in modo particolare nell’ictus giovanile.
 

 
Esistono diverse malattie monogeniche in cui l’ictus è un elemento caratterizzante. Sono condizioni rare in cui alterazioni geniche note si distribuiscono secondo pattern mendeliani (modalità di trasmissione) conferendo un elevato rischio di stroke sin dall’età pediatrica.
Si riconoscono attualmente oltre 50 sindromi cliniche nelle quali l’alterazione di un singolo gene può indurre un evento cerebrovascolare, compromettendo la funzionalità dei grossi vasi, dei piccoli vasi, causando la malformazione o la dissecazione arteriosa, favorendo il cardioembolismo, ed infine attraverso alterazioni ematologiche o disordini mitocondriali.
 
 DISORDINI VASCOLARI DI ORIGINE GENETICA 
La dissecazione dei vasi epiaortici è responsabile del 2% di tutti gli stroke e del 10–20% degli episodi ischemici in età giovanile. Può interessare pazienti con vasi apparentemente normali o con displasie vasali predisponenti, speso causate da malattie genetiche (sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos etc.).
Il quadro clinico comprende una sintomatologia dolorosa omolaterale (cervicalgia, cefalea, faringodinia, otalgia), la sindrome di Horner e il deficit dei nervi cranici (soprattutto vago, glossofaringeo e ipoglosso) omolaterale. Tali sintomi possono essere l’unica manifestazione clinica della dissecazione, ma spesso precedono gli episodi ischemici cerebrali di qualche giorno.
La displasia fibromuscolare è una rara malattia vascolare sistemica ad eziologia presumibilmente genetica, caratterizzata da alterazioni delle cellule muscolari liscie e del tessuto fibroelastico delle arterie di medio e piccolo calibro.
 
La malattia Moya-moya è una vasculopatia ad ezologia presumibilmente genetica, caratterizzata da steno-occlusione bilaterale di tipo fibrotico o da ipoplasia coinvolgente la parte terminale dell’arteria carotide interna, che si estende al segmento prossimale dell’arteria cerebrale media e anteriore e ai vasi del poligono del Willis; ricca rete di vasi anastomotici (rete mirabilis) costituita da una fitta rete di vasi con microaneurismi e dilatazioni focali situata alla base del cervello e alla convessità, bene evidenziabile con l’angiografia, da cui deriva il termine giapponese “Moya-moya” (nuvola di fumo o nebbia). L’età di esordio presenta due picchi, rispettivamente a 5 anni (forma giovanile, più frequente) e 30–49 anni (forma dell’adulto che spesso si presenta con eventi emorragici).
I disordini ereditari del tessuto connettivo coinvolgono osso, cute, cartilagine e membrana basale, e in alcuni casi possono interessare la parete dei vasi arteriosi provocando dilatazioni vasali e aneurismi (sindrome di Marfan, sindrome di Ehlers-Danlos), stenocclusioni (pseudo xantoma elasticum) e dissecazione.
 
La sindrome di Marfan si caratterizza per la presenza di dismorfismi scheletrici (alta statura, arti ed estremità lunghe, dita assottigliate, deformità toraciche, palato ogivale, piede piatto), sublussazione del cristallino, aneurisma aortico e alterazioni dolicoectasiche dei vasi cerebroafferenti. Le alterazioni vascolari della sindrome di Marfan vanno distinte da quelle associate all’omocistinuria e alla malattia con aneurismi aortici familiari in cui gli aneurismi interessano prevalentemente l’aorta addominale e non vi sono alterazioni scheletriche e oculari. La diagnosi può essere confermata dal dosaggio dell’idrossiprolina urinaria e dall’analisi genetica (mutazione del gene della fibrillina).
Elementi caratteristici dello pseudoxantoma elasticum sono le strie neoangioidi retiniche, le papule giallastre sulle superfici flessorie e al collo e la sofferenza vascolare di tipo multilacunare.
 
 LEUCOENCEFALOPATIE VASCOLARI EREDITARIE 
Nella CADASIL (Sindrome Autosomica Dominante con Episodi Ictali e Leuconcefalopatia) le alterazioni vascolari (ispessimenti concentrici della parete vasale, depositi granulosi eosinofili PAS positivi e ialini nella media, endotelio intatto e lume vasale libero da trombi) interessano prevalentemente le arterie cerebrali di piccolo calibro ed i vasi cutanei.
Clinicamente la CADASIL si caratterizza per la comparsa di una polimorfa sintomatologia che esordisce nella terza-quarta decade con crisi d’emicrania con aura, episodi ischemici ricorrenti (TIA, minor stroke), alterazioni comportamentali di tipo depressivo, evoluzione progressiva o «a gradini» verso una demenza sottocorticale e una sindrome pseudobulbare, decesso nella settima decade.
In Giappone è stata descritta una leucoencefalopatia simile alla CADASIL che si differenzia per un’ereditarietà di tipo autosomico recessivo (CARASIL), assenza di depositi PAS positivi, alterazioni a carico dei dischi intervertebrali e della colonna vertebrale e per la comparsa tardiva di alopecia.
 
 CAUSE GENETICHE METABOLICHE 
Numerose malattie metaboliche possono complicarsi con eventi cerebrovascolari. L’omocistinuria è una rara (incidenza di 1:200 000–1:335 000) malattia ad esordio infanto-giovanile ad ereditarietà autosomico recessiva, caratterizzata da malformazioni scheletriche similmarfanoidi, anomalie oculari (dislocazione anomala del cristallino o «ectopia lentis» e glaucoma) e, soprattutto, da una rematura degenerazione vascolare polidistrettuale uore, rene e SNC) ad evoluzione obliterante.
Nel 90% dei casi è presente un deficit completo di cistationina -sintetasi che comporta una elevatissima concentrazione ematica di omocisteina che viene eliminata anche per via urinaria.
La malattia di Fabry (angiocheratoma corporis diffusum) è una rara malattia dell’età infanto-giovanile trasmessa come carattere recessivo legato al cromosoma X per cui si esprime in modo completo soltanto nei soggetti di sesso maschile. La carenza dell’enzima galattosidasi comporta un accumulo di glicosfingolipidi neutri (ceramidi) nei lisosomi delle cellule endoteliali dei vasi, del muscolo, del sistema reticolo-endoteliale e dei gangli del sistema nervoso autonomo.
Il quadro clinico consiste in lesioni cutanee (angiocheratoma corporis diffusum), interessamento del sistema nervoso periferico (disestesie e dolori lancinanti neuropatici), coliche addominali, distrofia corneale, cardiopatia ischemica e insufficienza renale. Le complicanze vascolari cerebrali sono all’inizio piuttosto fluttuanti ed esprimono il coinvolgimento corticale, cerebellare, midollare e tronco-encefalico.
Esiste attualmente una terapia sostitutiva per la carenza di galattosidasi.
 
 CAUSE GENETICHE MITOCONDRIALI 
La MELAS (o Mitocondrial-myopaty Encephalopaty Lactic Acidosis and Stroke-like episodes) è una rara encefalopatia progressiva ad esordio adolescenziale-giovanile, sporadica o con ereditarietà matrilineare. L’anomalia genetico-molecolare consiste in una mutazione puntiforme del DNA mitocondriale (riguardante il gene codificante per il tRNA della leucina) con secondario deficit del complesso 1 della catena respiratoria. Le alterazioni neuropatologiche  comprendono calcificazioni intracraniche, lesioni ischemiche multiple e zone di necrosi cortico-sottocorticale.
L’espressione clinica comprende intolleranza alla fatica, ipotonia muscolare, ritardo mentale, dismorfismi scheletrici, bassa statura, diabete mellito, ipoacusia causata da degenerazione cocleo-retinica e anomalie cardiache.
Il decorso clinico è complicato fin dall’inizio da episodi ictali minori sovente preceduti da cefalea e algie addominali con vomito e crisi epilettiche, spesso farmacoresistenti. La TAC e la RMN evidenziano lesioni non rispettanti i classici territori vascolari localizzate preferenzialmente nelle «zone di confine» soprattutto a livello posteriore (ischemia non territoriale).
 
 DISORDINI GENETICI EMATOLOGICI 
Le malattie ematologiche predisponenti allo stroke ischemico comprendono anomalie congenite della coagulazione e patologie coinvolgenti gli elementi corpuscolati del sangue (trombocitemia, policitemia, anemia a cellule falciformi).
Il ruolo nell’ictus arterioso dei disordini genetici della coagulazione è tuttora incerto, anche se potrebbero predisporre a fenomeni d’embolia paradossa nei portatori di forame ovale pervio (anche quest’ultimo di origine genetica) e alla formazione di trombi nei pazienti con fibrillazione atriale. Alcuni di esse sono molto rari (deficit di ATIII, deficit proteina C e deficit proteina S).

Genoma.

Le nuove conoscenze sul Genoma Umano hanno permesso, attraverso il test genetico di procedere alla diagnosi precoce di malattie eredo-familiari. Per studiare le forme medeliane di ictus cerebrale e procedere alla standardizzazione dei processi di diagnosi si è svolto a Bolzano lo scorso 10-11 maggio il meeting «Prescrizione del test genetico per le forme mendeliane di ictus ischemico e emorragico del giovane», organizzato dalla cooperativa sociale Magi-Euregio, l'unico laboratorio in Italia in grado di fare il test genetico per tutte le forme di ictus «mendeliane» (= mutazione di singoli geni con ampio effetto).
 

Foto del convegno e prima slide.   

Ospiti della Cooperativa Sociale Magi Euregio di Bolzano, presieduta dal dott. Matteo Bertelli, i neurologi esperti nella diagnosi e nella cura del gruppo IPSYS (Italian Project on Stroke in Young Age), coordinato dal Professor Alessandro Pezzini (Dipartimento di Scienze Cliniche e Sperimentali, Clinica Neurologica, Università degli Studi di Brescia), dott. Leopoldo Zelante (Direttore UOC di Genetica Medica, Opera Padre Pio da Pietralcina, Casa Sollievo della Sofferenza di San Giovanni Rotondo), e la signora Antonietta Mollica (rappresentante dei malati di Ictus giovanile).
 

Intervento del prof Pezzini.

 
È emersa nel corso dell'incontro l'importanza di analizzare nei soggetti giovani i fattori di rischio noti per ischemia cerebrale, in particolare quelli genetici.
Oggi, grazie ad una tecnologia di sequenziamento massivo parallelo, è possibile analizzare 23 geni per l’Ictus Ischemico ad eredità mendeliana e 16 geni per l’Ictus emorragico ad eredità mendeliana.
   

Conferenza stampa degli esperti al TIS Innovation.
 
Al termine del meeting si è svolta una conferenza stampa presso il TIS Innovation Park a Bolzano, a cui hanno preso parte il dott. Matteo Bertelli, il Professor Alessandro Pezzini, il dott. Leopoldo Zelante e il dott. Andrea Grata.
L'incontro con i giornalisti ha permesso di rivolgere loro qualche domanda di approfondimento.
 
Dott. Bertelli con quale scopo nasce la collaborazione tra il laboratorio Magi e il gruppo IPSYS? 
«Grazie alla collaborazione fra il laboratorio di genetica Magi Euregio e il gruppo IPSYS, coordinato dal Prof. Alessandro Pezzini, l’identificazione di nuove mutazioni nei vari geni analizzati permetterà di pubblicare, per la prima volta, un dato epidemiologico sulla prevalenza delle malattie genetiche nell’Ictus giovanile e di comprendere, attraverso clonaggio e caratterizzazione funzionale delle mutazioni, alcuni aspetti fondamentali della malattia.»

Il prof. Matteo Bertelli.

La Magi Euregio, centro pilota per la diagnosi, ricerca e cura delle malattie genetiche e rare, è il primo centro in Italia ad aver messo a punto un test genetico per tutte le forme note di Ictus ischemico e emorragico del giovane ad eredità mendeliana.
L’acronimo IPSYS (Italian Project on Stroke at Young Age) identifica un network costituito da 26 centri (24 centri neurologici; 1 centro per l'analisi dei dati; 1 laboratorio centrale) distribuiti su tutto il territorio nazionale e coordinati dalla Clinica Neurologica dell'Università di Brescia, con uno specifico interesse scientifico nei confronti della patologia ischemica cerebrale in età giovanile.
 
Il professor Alessandro Pezzini è il coordinatore del progetto IPSYS, presso l’Istituto Neurologia, Dipartimento di Scienze Cliniche e Sperimentali Clinica Neurologica, Università degli Studi di Brescia.
 
Prof. Pezzini è davvero in aumento l’ictus giovanile? Quanto è importante la diagnosi preventiva attraverso la genetica?
«Nonostante l’incidenza della patologia ischemica cerebrale aumenti in modo esponenziale con l’avanzare dell’età, un numero di soggetti variabile tra 60 e 200 per milione di abitanti viene colpito ogni anno dalla malattia anche in età giovanile nei Paesi occidentali. Ciò rende ragione dell’impatto che essa può avere in termini assistenziali, sociali ed economici. 
Oltre a questo, l’elemento distintivo dell’ictus ischemico in età giovanile dal punto di vista biologico è rappresentato dall’estrema varietà dei meccanismi patogenetici ed eziologici che lo determinano, a differenza di quanto si osserva in età avanzata.

Il prof. Alessandro Pezzini.

«L’ictus ischemico in età giovanile rappresenta, dunque, una condizione patologica di estrema rilevanza epidemiologica, nei confronti della quale è indispensabile uno specifico approccio diagnostico-terapeutico e, prima ancora, scientifico. Dati epidemiologici indicano, a questo riguardo, un costante incremento in frequenza della malattia nelle fasce di età più giovani della popolazione negli ultimi 20 anni, contrariamente alla graduale riduzione rilevata nelle età avanzate, il che ha indotto molte Società Scientifiche a richiamare l'attenzione generale su questo problema e a stimolare la ricerca.»
 
Dott. Pizzini, che cos'è il progetto IPSYS (Italian Project on Stroke in Young adultS) e quali i suoi scopi?
«Il progetto IPSYS, unico nel suo genere, si propone in particolare il reclutamento di un’ampia coorte di soggetti colpiti da ictus ischemico in un’età compresa tra i 18 e i 45 anni, per indagini di epidemiologia classica e di epidemiologia genetica, al fine di identificare e quantificare l’impatto di specifici fattori predisponenti e di approcci terapeutici mirati.
«Al momento sono stati reclutati e sottoposti alle valutazioni standardizzate previste dal protocollo circa 2.200 pazienti, il che fa dello studio IPSYS il più ampio registro di soggetti colpiti da questa malattia disponibile nella letteratura scientifica.
«Prevediamo di poter estendere questo numero fino ad almeno 2.500 soggetti entro il 2016. Il nostro interesse scientifico fino ad ora si è primariamente focalizzato sull’identificazione e caratterizzazione di fattori di rischio che possano essere considerati specifici dell'ictus nel giovane e che correlino con la tendenza della malattia a recidivare in alcuni soggetti.»
 
Quanto è importante la collaborazione con Magi per la diagnosi dell'ictus giovanile?
«La collaborazione tra il network IPSYS e l'Istituto MAGI permetterà di sottoporre ad indagini molecolari i pazienti che avranno un fondato sospetto di malattia genetica mendeliana, sfruttando un laboratorio che può analizzare un numero elevato di geni potenzialmente coinvolti nella genesi degli ictus ad eredità mendeliana. In questo modo sarà possibile non soltanto l'identificazione dei soggetti portatori di tali anomalie (con ovvie ricadute in termini di counseling familiare e, potenzialmente, di specifici trattamenti), ma anche poter disporre di dati epidemiologici, attualmente mancanti nella letteratura scientifica, circa la frequenza di malattie genetiche in soggetti colpiti da ictus in età giovanile. È verosimile che ciò permetta di poter istituire in futuro precisi percorsi diagnostici per una più immediata identificazione delle malattie monogeniche causa di ischemia cerebrale.»

Prof. Leopoldo Zelante.

Dr. Leopoldo Zelante (Direttore UOC di Genetica Medica, Opera Padre Pio da Pietralcina, Casa Sollievo della Sofferenza, San Giovanni Rotondo). Laureato in Medicina e Chirurgia presso l'Università di Siena nel 1973, specializzato in Clinica Pediatrica presso la stessa Università nel 1976 e in Genetica Medica, presso l'Università La Sapienza di Roma nel 1980. Presta la sua opera in Casa Sollievo della Sofferenza a San Giovanni Rotondo dal marzo 1974, prima come assistente di Pronto Soccorso, quindi come Pediatra/Neonatologo e, a partire dal 1985, come Genetista Medico.
 
Perché negli ultimi anni è cresciuta la sensibilità nei confronti della Prevenzione Primaria dei difetti congeniti?
«Con l’identificazione di una mutazione nei soggetti affetti, da forme mendeliane di Icutus ischemico ed emorragico sarà possibile riconoscere famigliari sani ma portatori della stessa mutazione. E per questi ultimi sarà importante la prevenzione primaria al fine di ridurre l’incidenza della malattia nella popolazione.»
 
Quanto sono importanti i test genetici al fine della determinazione dell'ictus celebrale?
«Esiste il 100% di probabilità che la ricerca genetica possa avere un ruolo determinante nella prevenzione degli ictus ad eziologia genetica, una volta identificati i geni responsabili. Questi, a loro volta, potrebbero essere controllati anche in diagnosi prenatale, dopo aver sciolto gli inevitabili ed ovvii dilemmi etici.»
 
Dott. Grata, qual è l’anima della cooperativa Magi Euregio?
«L’elevata professionalità dei medici specialisti, biologi e biotecnologi, che operano in Magi Euregio con l’obbiettivo di dare un aiuto ai malati di patologie genetiche ed incentivare la ricerca in ambito biotecnologico rappresenta un valore aggiunto al servizio sociale e assistenziale alla nostra Comunità e non solo.
«Inoltre - non meno importante - Magi promuove la ricerca sulle malattie genetiche e per l’individuazione di geni che causano malattie rare sia per lo sviluppo di terapie convenzionali (medicina riabilitativa) che innovative (farmaco-genetica). Veicola le conoscenze a livello europeo sulle malattie genetiche verso le realtà sanitarie dei Paesi in via di sviluppo ed è impegnata in diversi progetti internazionali per la diffusione delle conoscenze sulle malattie genetiche.
«Magi è un esempio illustre che contraddistingue la mission della cooperazione.
«Un merito riconoscimento è giunto anche da Papa Francesco.»

Nadia Clementi - [email protected]

Il saluto del papa alla Magi cliccando l'immagine che segue.